Molecular Processing of Tau Protein in Progressive Supranuclear Palsy: Neuronal and Glial Degeneration
Fecha
2021Autor
Martínez-Maldonado, Alejandra
Ontiveros-Torres, Miguel Ángel
Harrington, Charles R.
Montiel-Sosa, José Francisco
Prandiz, Raúl García Tapia
Bocanegra-López, Patricia
Sorsby-Vargas, Andrew Michael
Bravo-Muñoz, Marely
Florán-Garduño, Benjamín
Villanueva-Fierro, Ignacio
Perry, George
Garcés-Ramírez, Linda
de la Cruz, Fidel
Martínez-Robles, Sandra
Pacheco-Herrero, Mar
Luna-Muñoz, José
Metadatos
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Alzheimer's disease (AD) and progressive supranuclear palsy (PSP) are examples of neurodegenerative diseases, characterized by abnormal tau inclusions, that are called tauopathies. AD is characterized by highly insoluble paired helical filaments (PHFs) composed of tau with abnormal post-translational modifications. PSP is a neurodegenerative disease with pathological and clinical heterogeneity. There are six tau isoforms expressed in the adult human brain, with repeated microtubule-binding domains of three (3R) or four (4R) repeats. In AD, the 4R:3R ratio is 1:1. In PSP, the 4R isoform predominates. The lesions in PSP brains contain phosphorylated tau aggregates in both neurons and glial cells. Objective: Our objective was to evaluate and compare the processing of pathological tau in PSP and AD. Methods: Double and triple immunofluorescent labeling with antibodies to specific post-translational tau modifications (phosphorylation, truncation, and conformational changes) and thiazin red (TR) staining were carried out and analyzed by confocal microscopy. Results: Our results showed that PSP was characterized by phosphorylated tau in neurofibrillary tangles (NFTs) and glial cells. Tau truncated at either Glu391 or Asp421 was not observed. Extracellular NFTs (eNFTs) and glial cells in PSP exhibited a strong affinity for TR in the absence of intact or phosphorylated tau. Conclusion: Phosphorylated tau was as abundant in PSP as in AD. The development of eNFTs from both glial cells and neuronal bodies suggests that truncated tau species, different from those observed in AD, could be present in PSP. Additional studies on truncated tau within PSP lesions could improve our understanding of the pathological processing of tau and help identify a discriminatory biomarker for AD and PSP. La enfermedad de Alzheimer (EA) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP) son ejemplos de enfermedades neurodegenerativas, caracterizadas por inclusiones anormales de tau, que se denominan tauopatías. La EA se caracteriza por filamentos helicoidales emparejados (PHF) altamente insolubles compuestos de tau con modificaciones postraduccionales anormales. La PSP es una enfermedad neurodegenerativa con heterogeneidad patológica y clínica. Hay seis isoformas de tau expresadas en el cerebro humano adulto, con dominios de unión a microtúbulos repetidos de tres (3R) o cuatro (4R) repeticiones. En AD, la relación 4R: 3R es 1: 1. En PSP predomina la isoforma 4R. Las lesiones en los cerebros de PSP contienen agregados de tau fosforilados tanto en neuronas como en células gliales. Objetivo: Nuestro objetivo fue evaluar y comparar el procesamiento de tau patológico en PSP y EA. Métodos: Se realizó un marcaje inmunofluorescente doble y triple con anticuerpos a modificaciones específicas de tau postraduccionales (fosforilación, truncamiento y cambios conformacionales) y tinción con rojo de tiazina (TR) y se analizaron mediante microscopía confocal. Resultados: Nuestros resultados mostraron que la PSP se caracterizaba por tau fosforilada en ovillos neurofibrilares (NFT) y células gliales. No se observó Tau truncada ni en Glu391 ni en Asp421. Las NFT extracelulares (eNFT) y las células gliales en PSP mostraron una fuerte afinidad por TR en ausencia de tau intacta o fosforilada. Conclusión: la tau fosforilada fue tan abundante en PSP como en AD. El desarrollo de eNFT tanto de células gliales como de cuerpos neuronales sugiere que especies de tau truncadas, diferentes de las observadas en la EA, podrían estar presentes en la PSP. Estudios adicionales sobre tau truncada dentro de las lesiones de PSP podrían mejorar nuestra comprensión del procesamiento patológico de tau y ayudar a identificar un biomarcador discriminatorio para EA y PSP.
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